乙肝全球创新药：二代新型的核心抑制剂EDP

在乙肝新药研发设计角度，基于衣壳抑制剂（CapsidInhibitors）的研发思路在研新药是最多的，国内外药企都有参与衣壳抑制剂的新药研发。小番健康介绍一下，一款二代新型的核心抑制剂EDP-514。

首先，EDP-514已经顺利展开第一期的临床试验。它主要就是基于阻断病毒衣壳装配过程，从而避免后续发生的病毒逆转录过程。从原理上，该在研新药对慢性乙肝患者（CHB）单用降表面抗原、e抗原能力是有限的，但是从阻断衣壳装配设计角度，该在研新药的思路，是可以影响乙肝病毒复制过程，所以今后上市或为联合恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）。

Enanta公司自主研发的EDP-514，基于生物技术主要研发小分子药物。小番健康从公开信息查到，EDP-514的临床前研究已经证明，可以有效抑制乙肝病毒复制，所以它是一款抑制剂。学术界比较关心的，该在研二代核心抑制剂能够阻止原代肝细胞产生新的cccDNA。基于这一重要临床前研究，目前全球使用衣壳抑制剂思路在研药物也是最多的。

乙肝病毒或丙肝病毒，实际上都是泛指一种类的病毒，而病毒在细分下去就存在不同的基因型。就像是吉利德科学研发的丙肝治愈药丙通沙，该药物已经于今年纳入医保目录，为范基因型药物，能够针对众多不同的基因型丙肝病毒。EDP-514也支持多基因型乙肝病毒，属于泛基因型药物。

所以，目前全球已知发现的全部乙肝病毒不同基因型，EDP-514都是证明可以有效抑制的。在小鼠模型试验中，EDP-514同样具有有效降低乙肝病毒载量作用，已知的研究发现，EDP-514可以和核苷逆转录酶抑制剂联用；或者EDP-514联用I类核心抑制剂都可以提高乙肝患者的抗病毒效果。

其次，简单介绍一下Enanta公司。作为一家美国生物制药公司，该公司主要针对慢性乙肝、非酒精性脂肪性肝炎、呼吸道合胞病毒的小分子药物研发。前期小番健康也介绍过，目前对抑制肝细胞内乙肝病毒证实有效的药物，必须是小分子药物，其他药物均无法影响到乙肝病毒。EDP-514是去年2019年7月10日，在该公司官网上公布的，已经展开临床第一期试验。

第一期试验主要评估该药物的药代动力学、耐受性以及安全性。药物原理上，EDP-514也是阻断乙肝病毒衣壳装配步骤，但效果优于第一代的衣壳抑制剂，所以属于新类型的病毒复制抑制剂。小番健康认为，其实还是比较容易理解的，乙肝病毒自身也有半衰期，或者算是病毒的生命周期，EDP-514是针对病毒多个生命周期关键步骤进行阻断。

在2019年3月举办的欧洲肝脏研究学会上（以下简称EASL2019），该公司公布了EDP-514在小鼠模型中的潜在阻断衣壳装配的作用。从全球治疗乙肝病毒方案来看，想要实现功能性治愈，特指对长期慢性携带乙肝病毒的慢性乙肝患者而言，依靠当前任意一种抗病毒方案，功能性治愈率都不高。

所以，大多数慢性乙肝患者必须长期口服核苷酸类似物（NAs），包括目前一线的恩替卡韦或者富马酸替诺福韦艾拉酚胺，基本都朝向低耐药率、强效抑制病毒的原理进行研发。为何不可以轻易停用临床医生所开的上述核苷类药物？小番健康认为，第一这些药物耐药率都很低，长期服用可以维持血液药物浓度，以及肝细胞内药物浓度，起到持久抑制病毒作用。

但是，ETV或TAF的功能性治愈其实不太高，而EDP-514在EASL2019证明对小鼠模型有效抑制乙肝病毒，同时，该公司研究人员还发现，EDP-514不会受到曾经使用过核苷类似物药物的乙肝患者体内NAs变体的影响，持续的对乙肝病毒多基因型具备活性，尤其是联合最开始提到的药物，进行联合使用可以协同抗病毒。

小番健康结语：以上部分试验数据和结论，来自于2019年欧洲肝脏研究学会以及公开信息，EDP-514已经顺利通过美国FDA批准展开临床第一期试验工作。基于EASL2019小鼠模型的发现，新型乙肝病毒核心抑制剂，不仅能够持续促使病毒载量减少，并且能够阻止原代肝细胞产生新的cccDNA，也就是减少病毒复制模板的产生。