乙肝在研新药：Replicor公布REP 2139进度，经进入到二期临床试验早期阶段！

前天小番健康介绍了关于核酸聚合物（NAP）乙肝新药进展，最近有一则对Replicor首席科学官的采访，提供了更多在研不同靶点乙肝新药的数据。

REP2139和REP2165都是Replicor公司基于NAP新靶点的在研乙肝新药。这家公司的AndrewVaillant博士，就是该公司首席科学官进一步介绍了REP2139。该在研新药为核酸聚合物，符合未来联合用药促使清除乙肝表面抗原水平，REP2139已经进入到二期临床试验早期阶段，试验证明该药可以持续的表面抗原低于检测值，即持久保持该项为阴性。

值得一提的是，REP2139第一期临床试验已经符合良好安全性和耐受性。原理上，REP2139是一种核酸聚合物，简称为NAP。当人体感染乙肝病毒后，感染者血液中可出现显著的乙肝病毒抗原，即乙肝表面抗原，而该抗原意义非凡，因为表面抗原能够阻断自身免疫细胞对外来入侵的乙肝病毒免疫控制。

诸多关于乙肝病毒复制研究发现，乙肝表面抗原复制更具备独立性，独立于乙肝病毒本身而持续复制。该抗原独立复制，也是目前一线治疗药物的盲区，或称之为难点。核酸聚合物（NAP）主要药学原理是，进入乙肝感染者的肝细胞中，阻止非感染性HBV亚病毒颗粒完成组装装配。

该项在研新药研发原理不同于前期提到的RNA干扰类药物。NAP作用目的是，减少乙肝患者肝细胞内的乙肝表面抗原，也能够减少该抗原独立复制于血液中补充。简单来讲，核酸聚合物（NAP）REP2139，是清除体内乙肝表面抗原，该抗原的持续减少，能够提高机体免疫控制，促使其恢复正常。

在公开的对AndrewVaillant博士采访中，小番健康注意到，他还提到了两种核酸聚合物的不同点。因为它们主要是通过三联疗法或四联疗法，通过联合核苷类药物或干扰素，所以最先的401研究证明了NAP有利于实现功能性治愈。REP2165和REP2139非常近似，在更频繁给药后，可以促使乙肝表面抗原水平得到改善。

试验通过富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、干扰素（IFN）、REP2139联合用药，或由TDF、IFN联用REP2165比较研究。从表面抗原显著抑制方向，两种联合用药方案均表现出一致性，因为替诺福韦酯已被证明具有很好的抑制HBV-DNA作用，三联疗法可提高功能性治愈率。401研究观察48周三联疗法后，90%的实验对象发生表面抗原水平下降。

值得一提的是，表面抗原水平并非轻微下降，而是下降幅度超过基线10倍，侧面验证了NAP联用可实现表面抗原清除率。另外，该项研究中，随着达到治疗终点后停药，包含停用TDF，继续观察48周乙肝患者的各项指标变化。近90%试验者肝功能正常，39%实现功能性治愈，并乙肝表面抗原阴转，即表面抗原发生血清学转换，约有56%肝脏炎症得到缓解。

三联疗法或是未来10年中，乙肝一线治疗的优先方案，NAP联用TDF和IFN，可以有效实现乙肝患者免疫恢复，乙肝表面抗原水平下降，三联疗法指向功能性治愈。AndrewVaillant博士还提到，REP2139的三期临床试验和有限疗程问题。该公司公布的将尽快在美国开展一项二期临床试验，继续评估该三联疗法在缩短乙肝患者服药时间，实现有限疗程方案可行性。

小番健康结语：以上关于NAP试验数据和结论看法，来自Replicor公司AndrewVaillant博士最近的公开采访。乙肝的功能性治愈，其中之一难点是表面抗原阴转，所以该抗原阴转对功能性治愈具有非常长远的意义。REP2139为新型乙肝药物靶点，一种核酸聚合物（NAP），早期该在研新药已显示出能够控制体内乙肝病毒，实现清除表面抗原，或促使其降至低水平。

医学上，对乙肝功能性治愈是有结论的，根据指南要求，当体内乙肝表面抗原阴转，HBV-DNA完全阴转，直接说明已经获得完全控制。在REP2139早期临床试验实现功能性治愈后的5年，继续观察2年，有更多比例试验者实现病毒学控制。虽然这只是早期研究结论，但是在该公司最新公布的结论看，今后乙肝患者最为理想的方法是联合用药。

既有利于持久稳定的恢复CHB免疫控制，又能够有效降低表面抗原水平，而符合这些要求就实现功能性治愈。当然，许多乙肝患者或肝病临床医生关心适应症问题，即REP2139临床试验是否支持各种不同类型的乙肝患者。AndrewVaillant博士在公开访谈中，也谈到REP2139对多基因型均有效，包括e抗原阴性以及e抗原阳性慢性乙肝患者。

小番健康认为，原理上REP2139核酸聚合物主要靶向的不是乙肝病毒，而是宿主蛋白，所以这是2139支持多基因型患者的主要原因。同时，AndrewVaillant博士还表示，REP2139或对合并感染治疗也有效，即乙肝合并HCV，或乙肝合并HIV。以上都是Replicor公司最近发布的，感兴趣的读者可以关注一下该公司后续研发进展。