HepDART 2019：关键发现导致衣壳抑制剂类在研乙肝新药AB

作为治疗慢性乙型肝炎的新联合疗法的潜在成分，目前研究人员正在对HBV 衣壳抑制剂（CI）进行深入研究。AB-506是一种口服用药的II类选择性HBV 衣壳抑制剂，在体外具有抗A-H基因型和抗核苷（酸）突变体活性。
在本次 HepDART 2019 大会上，Arbutus Biopharma 公司研究人员总结了依次进行的两个 Phase 1 期临床研究（AB-506-001和AB-506-003）的发现，这些研究结果导致公司决定终止 AB-506 的临床开发，但从中得到了重要的经验教训，为以后的衣壳抑制剂临床试验做参考。
AB-506-001 研究分为三个部分。 在第1部分中，将2组健康志愿者按6：2随机分配，接受 30mg 至 1000mg 的单次递增剂量的 AB-506 或安慰剂（PBO）。 在第2部分中，将1组12 名健康志愿者按照10：2随机分配，接受每日一次（QD）共10天的 AB-506 （400 mg） 或 PBO用药。 在第3部分中，将12名非肝硬化HBV DNA 阳性慢乙肝受试者的两个队列按10：2随机分配， 接受 160mg 或 400mg QD AB-506 或 PBO 治疗28天。 AB-506-003 研究 旨在解决 AB-506-001 研究中的安全性意见，并包括2组健康志愿者（一组白人和一组亚洲人），每组10：4随机分组，每天接受一次AB-506 400 mg或PBO（QD） ）共28天。 评估安全性，耐受性，药代动力学（PK），免疫标记，病毒序列和抗病毒活性。
研究结果
AB-506-001 研究中，在健康志愿者中未观察到严重的不良事件（AE）。 大多数AE轻微，并被认为与 AB-506 无关。 在实验室检查，心电图或生命体征中未发现临床上明显的异常。
表1总结了按剂量和e-抗原状态对 HBV DNA 和 HBV RNA 的反应。在24名受试者中的5名，4名和2名中注意到了存在基线时 Y38，I105 和 T109 位置的取代。 1/20 治疗的受试者对治疗无反应，这与先前存在的 I105T 变异的存在相关。105T 的发生率从0.6％到7.7％不等，具体取决于所调查的数据库。

治疗过程中没有发生病毒学突破。 没有严重的不良事件； 大多数AE为1级/轻度。 在研究用药第21天或之后，这两个队列中的6名受试者都出现短暂的可逆ALT升高（2级2名，4级4名）。所有受试者的胆红素，白蛋白和INR值均保持正常； 没有一个符合药物诱发的肝损伤（DILI）标准。
所有ALT升高的受试者都是亚洲人（跟白种人中ALT升高比为 6/15 vs. 0/9），没有受试者出现异常的 AB-506 暴露。 一名受试者在可逆ALT升高发生8个月后存在HBeAg（> 2.6 log10）和 HBsAg（> 1.4 log10）持续下降，并且是干扰素γ（IFN-γ）和IL-17-α相对于基线短暂升高的唯一受试者。其他4级转氨酶爆发性升高受试者伴随IP-10升高，但IFN-γ无变化。
在AB-506-003研究中，在亚洲健康志愿者中观察到2例重度不良反应事件（SAE），其特征是在给药第18天开始出现4级ALT和AST升高。 两名受试者的胆红素，白蛋白和INR值均保持正常，均未达到DILI标准。 由于这些SAE，所有研究对象都终止了AB-506。 ALT / AST 比值正在改善。
综上，研究人员认为 AB-506 是一种有效的HBV复制抑制剂，但也与亚洲慢乙肝受试者的治疗中可逆ALT升高相关。只有一例用药后出现有意义的 HBsAg 和 HBeAg 的显著下降。通过调查健康亚洲人和高加索人的更长给药时间（28天），最终阐明了在其余慢乙肝患者中ALT升高所涉及的机制。
研究还观察到一例带有抗药性变异（105T）的慢乙肝受试者对 AB-506 单一疗法完全无反应的情况，这凸显了在开发新型衣壳抑制剂的同时，还应进行分子流行病学研究以评估循环衣壳抑制剂抗药性变异的发生率，从而在开发时有针对性的开发可覆盖这种耐药性的药物。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！