HepDART 2019：在研乙肝新药EDP

当前针对慢性乙型肝炎的疗法可有效抑制病毒复制，但鲜少能实现功能性治愈，这就需要开发新的抗病毒药物以满足该目标。HBV核心蛋白在病毒复制周期的多个步骤中起着至关重要的作用，并已被提出作为功能性治愈的潜在治疗靶标。

在本次 HepDART 2019大会上，Enanta Pharmaceuticals 公司研究人员发表了一项关于该公司在研新型核心抑制剂类在研乙肝新药 EDP-514 的临床前表征数据。

在体外环境确定 EDP-514 对病毒衣壳装配的影响。在稳定的细胞系（HepG2.2.15，HepAD38 和 HepDE19）和原代人肝细胞中表征其在病毒复制周期不同阶段的抗HBV活性。在瞬时转染HepG2细胞中评估针对不同HBV基因型和抗性突变体的活性。

EDP-514 在体内环境的功效是在人肝嵌合小鼠模型中进行评估的，该模型是通过将人肝细胞移植到尿激酶型纤溶酶原激活剂/严重联合免疫缺陷（uPA / SCID）的小鼠中，然后用HBV C型病毒感染8周才建立的持续/慢性感染模型。 用EDP-514，恩替卡韦或媒介物对照治疗小鼠12周，然后在停药后再随访4周。

研究结果显示，EDP-514 在体外和HBV感染的细胞中诱导了空衣壳的组装，但没有导致核心蛋白聚集或降解，从而证实它是II类核心抑制剂。EDP-514 在 HepAD38，HepDE19 和 HepG2.2.15 细胞中分别以 18nM、27 nM 和 17 nM 的 EC50 水平抑制 HBV DNA 复制。另外，EDP-514 阻止了人原代肝细胞中 cccDNA 的从头形成，EC50为 98 nM。 该化合物对所有HBV基因型A-H具有活性，效力范围为9-32 nM，并且其功效不受已知的抗核苷（酸）类似物耐药变异体的影响。

新型HBV核心抑制剂 EDP-514 与核苷（酸）类似物或I类核心抑制剂的联合用药在体外产生协同抗病毒作用。此外，用 EDP-514 治疗HBV感染的人肝嵌合体小鼠12周可导致病毒载量减少呈现时间和剂量依赖性。分别以 25mg、50mg、75mg 和 100 mg / kg BID（每天两次） 口服 EDP-514 后，从基线开始的最大 HBV DNA 降低分别为 2.99 log10、3.61 log10、3.95 log10 和 4.43 log10。 EDP-514 处理还导致HBV RNA 减少大于 3 log10，而恩替卡韦则无此作用。然而在停药后病毒就出现反弹。

综上数据，EDP-514 是一种新型HBV核心抑制剂，具有良好的临床前药代动力学和安全性。 它是HBV复制的有效抑制剂，可防止 cccDNA 从头形成。 在体内，EDP-514治疗被HBV感染的PXB小鼠可产生深度长时间的病毒 DNA 和 RNA 抑制。 总体而言，这些数据支持 EDP-514 作为HBV潜在治疗药物的开发。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！

信息来源HepDART 2019大会论文集：Preclinical profile of a novel, potent HBV core inhibitor, EDP-514